Consecuencias en el desarrollo de las apneas cortas y la respiración periódica en bebés prematuros

Journal of Perinatología (2023)Citar este artículo

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Investigamos la relación entre los eventos respiratorios experimentados antes y después del alta hospitalaria y los resultados del desarrollo a los 6 meses de edad corregida (CA).

Los bebés prematuros nacidos entre 28 y 32 semanas de edad gestacional (EG) se estudiaron a las 32 a 36 semanas de edad posmenstrual (PMA), 36 a 40 semanas de edad gestacional (EG), y a los 3 y 6 meses de CA. Se calculó el porcentaje de tiempo total de sueño (%TST) con eventos respiratorios (apneas aisladas, apneas secuenciales y respiración periódica (PB)) en cada estudio. Las regresiones lineales múltiples escalonadas determinaron predictores significativos de los resultados del desarrollo a los 6 meses.

El % de TST con eventos respiratorios a término fueron predictores significativos de las puntuaciones compuestas del lenguaje (R2 = 0,165, β = −0,416) y motor (R2 = 0,180, β = −0,485) de las Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley a los 6 meses, independientemente de la GA. , peso al nacer y sexo.

En lactantes muy prematuros clínicamente estables y de edad equivalente a término, el tiempo dedicado a sufrir eventos respiratorios se relacionó con una reducción en los resultados motores y del lenguaje a los 6 meses.

El nacimiento prematuro sigue siendo un problema en todo el mundo, ya que 1 de cada 10 bebés nace prematuramente cada año [1]. Si bien las tasas de mortalidad han mejorado con las mejoras en la medicina neonatal y perinatal, los bebés muy prematuros (nacidos entre 28 y 32 semanas de edad gestacional (EG)) todavía tienen el doble de riesgo de sufrir alteraciones del desarrollo neurológico a los 2 años de edad [2]. Los bebés nacidos prematuros frecuentemente tienen un control respiratorio inmaduro que se manifiesta como apnea. La apnea del prematuro (POA) es uno de los diagnósticos más comunes en la unidad neonatal y se define como un cese de la respiración durante ≥20 segundos o una pausa más corta acompañada de bradicardia (<100 latidos por minuto), cianosis o palidez [3 ]. Las apneas prolongadas de la AOP se han asociado con resultados adversos del desarrollo neurológico en bebés prematuros de 13 meses [4] y 3 años de edad [5]. La AOP suele resolverse a la edad de término [6, 7]. Sin embargo, los bebés prematuros también tienen apneas frecuentes más cortas (de 3 a 5 s de duración), que pueden ocurrir de forma aislada o en patrones repetitivos, que pueden no detectarse clínicamente debido a los tiempos promedio actuales de los oxímetros utilizados en la unidad neonatal [8]. . Los estudios han demostrado que las apneas breves (tanto aisladas como agrupadas como se observa en la respiración periódica) se asocian con caídas en la oxigenación periférica y cerebral [9,10,11,12] y continúan durante 6 meses después de la edad corregida (CA) a término en muchos recién nacidos prematuros [10,11,12]. La hipoxia durante los períodos críticos de la formación del cerebro se asocia con efectos perjudiciales sobre la función cognitiva, el potencial de adaptación del cerebro y la plasticidad [13]. En estudios con animales, crías de rata expuestas a hipoxia leve intermitente en un patrón similar al experimentado por los bebés prematuros durante la respiración periódica mostraron alteraciones en la estructura cerebral y el metabolismo, así como inflamación sistémica y cerebral [14] y con déficit neurofuncional permanente y sustancia blanca. hipomielinización [15]. Estos estudios sugieren que la hipoxia intermitente, como resultado de la inestabilidad respiratoria, tiene el potencial de contribuir a resultados adversos del desarrollo neurológico en bebés prematuros.

Aunque las apneas prolongadas se han asociado con resultados adversos en el desarrollo neurológico, no se ha investigado el impacto en el desarrollo de las apneas más breves, que a menudo no se detectan en la enfermería, a pesar de los estudios que muestran que están asociadas con caídas en la oxigenación cerebral. Como el temperamento en los bebés prematuros se ha asociado con los resultados del desarrollo neurológico [16], también incluimos una evaluación del temperamento infantil. En el estudio actual, investigamos la relación entre la inestabilidad respiratoria experimentada antes y después del alta hospitalaria hasta los 6 meses de CA y los resultados de desarrollo y comportamiento a los 6 meses de CA. Presumimos que un mayor tiempo dedicado a eventos respiratorios se asociaría con peores resultados de desarrollo y comportamiento a corto plazo en bebés muy prematuros clínicamente estables.

Se reclutaron bebés nacidos entre 28 y 32 semanas de GA entre marzo de 2018 y julio de 2021. Hemos elegido específicamente este grupo de edad para minimizar las complicaciones de la prematuridad extrema. No reclutamos bebés que continuaron necesitando soporte ventilatorio u oxigenoterapia, para evitar el efecto de confusión de las patologías pulmonares parenquimatosas y la enfermedad pulmonar crónica. No se reclutaron bebés si tenían restricción del crecimiento intrauterino, una anomalía congénita importante, una anomalía intracraneal importante o una hemorragia intraventricular significativa (Grado III o IV), o si tenían un conducto arterioso persistente hemodinámicamente significativo debido a los efectos independientes conocidos sobre el desarrollo neurológico. La aprobación ética para este proyecto fue otorgada por los comités de ética de investigación humana de Monash Health y de la Universidad de Monash. Los padres dieron su consentimiento informado por escrito antes del primer estudio. Los resultados de los efectos de la respiración periódica sobre la oxigenación cerebral en esta cohorte de bebés se publicaron anteriormente [12].

Los bebés fueron estudiados longitudinalmente en 4 ocasiones: a las 32-36 semanas de edad posmenstrual (EMP) mientras estaban en Monash Newborn, a las 36-40 semanas de EMP en el Melbourne Children's Sleep Centre si habían sido dados de alta a casa o en la guardería de cuidados especiales si habían no ha sido dado de alta; en CA de 3 y 6 meses después del término, en el Centro del Sueño o en su propia casa, según las restricciones de la pandemia de COVID-19 en 2020-2022. En cada uno de los 4 estudios del sueño, se realizaron registros fisiológicos durante 2 a 3 horas de sueño diurno en posición supina. Los registros fisiológicos incluyeron electrocardiograma, movimientos respiratorios torácicos y abdominales (sensor piezoeléctrico Resp-ez, EPM Systems, Midlothian, VA, EE. UU.), flujo de aire y presión nasal medidos con una cánula nasal (Parker Healthcare Pty Ltd, Melbourne, Australia) y periféricos. saturación arterial de oxígeno (SpO2) medida con un oxímetro con un tiempo promedio de 2 s (pulsioxímetro Masimo Radical 7, Masimo Corporation, Irvine, California, Estados Unidos). El índice de oxigenación del tejido cerebral (TOI, %) se midió mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRO 200, Hamamatsu Photonics KK, ciudad de Hamamatsu, Japón) [10, 17, 18]. El estado del sueño se calificó en tiempo real como sueño activo (AS), sueño indeterminado (IS) o sueño tranquilo (QS) utilizando criterios de comportamiento establecidos junto a la cama [19].

A los 6 meses de CA, los bebés se sometieron a evaluaciones de desarrollo por parte de un neuropsicólogo capacitado, cegado a los resultados del estudio del sueño. Las evaluaciones del desarrollo se llevaron a cabo utilizando las Escalas de Desarrollo Infantil III de Bayley (BSID-III), que es una herramienta de evaluación para determinar retrasos en el desarrollo en niños. Las escalas se ajustan a la prematuridad y evalúan cinco dominios clave del desarrollo: cognición, lenguaje, motor, socioemocional y comportamiento adaptativo [20]. El índice de referencia normal para cada escala BSID-III es una puntuación compuesta media de 100 ± 15 desviación estándar (DE) y los valores por debajo de 85 se consideran indicadores de deterioro del desarrollo neurológico [21]. Además, los padres también completaron el Cuestionario de comportamiento infantil: formulario breve revisado (IBQ-R). El IBQ-R evalúa el temperamento en bebés de entre 3 y 12 meses. El IBQ-R contiene 91 preguntas que se agrupan en 14 escalas que evalúan las siguientes dimensiones del temperamento: nivel de actividad, angustia ante las limitaciones, acercamiento, miedo, duración de la orientación, sonrisa y risa, reactividad vocal, tristeza, sensibilidad perceptiva, alta intensidad. placer, placer de baja intensidad, mimos, apaciguamiento y reactividad de caída. El nivel de actividad incluye movimientos de las extremidades, retorcerse y actividad locomotora; la angustia por las limitaciones incluye cualquier forma de angustia involucrada en las actividades diarias o cuando un bebé no puede realizar una acción deseada; el enfoque incluye anticipación positiva; el miedo incluye cambios repentinos o un acercamiento inhibido debido a un cambio en la estimulación; la duración de la orientación incluye la interacción con un solo objeto durante un período prolongado de tiempo, sonrisas y risas durante situaciones de cuidado y juego; la reactividad vocal incluye la vocalización durante las actividades diarias; la tristeza incluye un estado de ánimo y una actividad generalmente bajos; la sensibilidad perceptiva incluye la detección de estímulos externos leves; el placer de alta/baja intensidad describe la cantidad de placer mostrado en relación con estímulos de alta o baja intensidad; el cariño incluye la reacción al ser abrazado por los cuidadores; la capacidad de calmarse incluye la reducción de la inquietud o la angustia cuando un cuidador lo calma; y la caída de la reactividad incluye la tasa de recuperación de la angustia o la excitación [22]. Se pidió a los cuidadores que indicaran en una escala Likert de 7 puntos (1 = Nunca, 2 = Muy raramente, 3 = Menos de la mitad del tiempo, 4 = Aproximadamente la mitad del tiempo, 5 = Más de la mitad del tiempo, 6 = Casi siempre, 7 = Siempre) sobre la frecuencia con la que observaron cada comportamiento en su bebé durante la semana anterior.

Los datos respiratorios y del sueño se transfirieron mediante el formato de datos europeo al software LabChart (ADInstruments, Sydney, Australia) para su análisis. El estado del sueño se analizó en períodos de 30 s como AS o QS; hubo pocas épocas de IS y por eso se incluyeron con AS. Se identificaron tres tipos de eventos respiratorios mediante examen visual: apneas aisladas, definidas como cese respiratorio (central u obstructivo) que dura ≥3 s [23]; apneas secuenciales, definidas como 2 apneas centrales secuenciales separadas por una respiración normal que dura ≤20 s y respiración periódica, definida como 3 o más apneas centrales secuenciales que duran ≥3 s interrumpidas por una respiración normal que dura ≤20 s [24]. La duración de cada apnea aislada se calculó desde el inicio de la pausa respiratoria hasta el final y la duración de las apneas secuenciales y la respiración periódica se midieron desde el comienzo de la primera apnea hasta el final de la última apnea. La duración media del % de tiempo total de sueño (%TST) invertido en cada tipo de evento y con todos los eventos combinados se calculó para cada bebé en cada estudio. Las mediciones de frecuencia cardíaca (FC), SpO2 periférica y TOI cerebral se calcularon latido a latido durante cada evento respiratorio que estuvo libre de artefactos de movimiento durante un período de referencia (10 s antes de cada evento), durante el evento en sí y durante un Período de 15 s después del evento, que se incluyó para tener en cuenta el retraso fisiológico y el retraso en el procesamiento del equipo de registro en la desaturación de oxígeno después de los eventos [10, 17]. Debido a la naturaleza cíclica de los cambios en FC, SpO2 y TOI que ocurren durante las apneas repetitivas, los cambios porcentuales desde el valor inicial promediados sobre cada evento respiratorio no reflejarían con precisión las caídas repetitivas en estos parámetros. Por lo tanto, el nadir en FC, SpO2 y TOI para cada evento respiratorio se utilizó para calcular el % de cambio máximo desde el inicio, denominado cambio porcentual del nadir, que se promedió para cada bebé en cada estudio [10, 17]. En cada estudio se calculó el tiempo transcurrido con SpO2 <90 % y TOI <55 % durante los eventos respiratorios. Estos puntos de corte se eligieron porque el objetivo de SpO2 en nuestra unidad neonatal es >90% [25], y una SpO2 del 85-89% se ha asociado con una mayor mortalidad y morbilidad [26]. La oxigenación cerebral <55% se ha asociado con malos resultados neurocognitivos en bebés prematuros [27].

El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS v27 (IBM SPSS, Chicago, EE. UU.). Primero se evaluó la normalidad y la varianza igual de los datos mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Para evaluar los efectos del estado de sueño en el %TST gastado con eventos respiratorios, se realizaron % de cambios nadir en FC, SpO2 y TOI, pruebas U de Mann-Whitney en cada edad. Como no se identificaron diferencias en el estado del sueño, se combinaron los datos. Debido a los valores faltantes en los estudios 2 (n = 2) y 3 (n = 7) como resultado de las restricciones de COVID-19 en Melbourne que impidieron que se estudiara a los bebés, se realizaron pruebas estadísticas que tenían en cuenta los valores faltantes. Para comparar los efectos de PMA en %TSTevents, % de cambios nadir en FC, SpO2 y TOI y el tiempo pasado con SpO2 <90 % y TOI <55 %, se llevó a cabo un modelado lineal mixto con PMA como factor fijo y el infante como factor aleatorio. factor, covariable para EG, peso al nacer y sexo, seguido de las pruebas post hoc de Bonferroni. Se realizaron regresiones lineales múltiples por pasos para determinar predictores significativos de cada uno de los 5 dominios evaluados por el BSID-III y 14 escalas de los resultados del IBQ-R a los 6 meses CA con %TST de cada evento respiratorio (apneas aisladas, secuenciales y respiración periódica). ) y combinados (%TSTeventos) en cada edad, con EG, peso al nacer y sexo incluidos como variables independientes. Para tener en cuenta los datos faltantes en los estudios 2 (n = 2) y 3 (n = 7), se llevaron a cabo imputaciones múltiples para los eventos de %TSTe antes de los análisis de regresión lineal múltiple por pasos. Los valores se presentan como mediana [rango intercuartílico, IQR] si la distribución no fue normal y media ± desviación estándar (DE) si la distribución fue normal. La significación estadística se tomó en p <0,05.

Se reclutaron cuarenta bebés; y se sometió al primer estudio mientras estaba en Monash Newborn. Trece bebés se perdieron del seguimiento después de que fueron dados de alta a casa porque los padres decidieron no continuar con la participación y uno se perdió del seguimiento debido a las restricciones de COVID-19. Seis bebés no pudieron ser estudiados en el Estudio 3 y 6 estudios a los 6 meses CA se retrasaron (~ 1 mes) debido a las restricciones de COVID-19 en Melbourne que nos impidieron ingresar a la casa del bebé. En este estudio se incluyeron los 26 bebés que completaron el estudio del sueño y las evaluaciones del desarrollo neurológico a los 6 meses de CA. Los 26 bebés incluidos en este estudio (17 mujeres y 9 hombres) tuvieron una mediana de EG [IQR] al nacer de 30 [30, 31] semanas con una mediana de peso al nacer de 1,4 [1,3, 1,6] kg y una longitud al nacer de 41 [ 39, 44] cm y circunferencia cefálica de 28 [27, 29] cm. Las puntuaciones APGAR infantiles variaron de 1 a 9 (mediana 7) al minuto y de 4 a 9 (mediana 9) a los 5 minutos. A todos los bebés se les administró cafeína después del nacimiento y el 35% todavía estaba en tratamiento con cafeína en el momento del Estudio 1 (32 a 36 semanas de EPM). Los bebés que todavía tomaban cafeína en el momento del primer estudio tenían una dosis mediana de cafeína de 8,6 [7,8, 9,8] mg/kg calculada utilizando el peso de los bebés en el primer estudio y la dosis administrada en el momento del estudio. Ninguno de los bebés fue dado de alta a casa con cafeína.

Los 26 bebés fueron estudiados entre las 32 y 36 semanas de EPM, 24 entre las 36 y 40 semanas, 19 con 3 meses de CA y 26 con 6 meses de CA. Las características demográficas y del sueño de los bebés en cada estudio se presentan en la Tabla 1. Todos los bebés completaron al menos 3 de los 4 estudios del sueño. Las evaluaciones neurocognitivas de 11 bebés se retrasaron debido al cierre de la clínica que realizaba las evaluaciones hasta marzo de 2022. Sin embargo, todos los resultados de BSID-III se ajustaron por edad.

Todos los bebés experimentaron apneas aisladas hasta los 3 meses de CA y esto se redujo al 92% a los 6 meses de CA (Fig. 1A). Por el contrario, las apneas secuenciales (Fig. 1B) y la respiración periódica (Fig. 1C) se redujeron al 63% y 47% respectivamente a los 3 meses y por debajo del 40% a los 6 meses. La Figura 2 muestra el %TST gastado en cada tipo de evento respiratorio. La respiración periódica ocupó una mediana [IQR] de 8,5 [2,3, 13,8] % de TST a las 32-36 semanas de EPM y 6,8 [2,6, 19,5] % a las 36-40 semanas de EPM (Fig. 2C), mientras que las apneas aisladas (Fig. 2A) y las apneas secuenciales (Fig. 2B) ocuparon <5% del TST en todas las edades.

Apneas aisladas (A), apneas secuenciales (B) y respiración periódica (C) a las 32-36 semanas EPM, 36-40 semanas EPM, 3 meses y 6 meses CA. Edad posmenstrual PMA, edad corregida CA. **p<0,01, ***p<0,001.

Apneas aisladas (A), apneas secuenciales (B), respiración periódica (C) y eventos respiratorios combinados (D) para cada bebé a las 32 a 36 semanas de EPM, a las 36 a 40 semanas de EPM, a los 3 y 6 meses de CA. Edad posmenstrual PMA, edad corregida CA. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

De los 3227 eventos respiratorios identificados, 3079 eventos (95%) estuvieron libres de artefactos y se incluyeron en esta parte del análisis: 1397 eventos (94%) a las 32-36 semanas de PMA, 1113 (97%) a las 36-40 semanas. PMA, 302 (95%) a los 3 meses y 267 (96%) a los 6 meses CA. En las Tablas 2 y 3 se presentan las consecuencias fisiológicas de los eventos respiratorios separados por tipo de evento (apneas, apneas secuenciales y respiración periódica) y eventos respiratorios combinados a las 32 a 36 semanas de EPM, a las 36 a 40 semanas de EPM y a los 3 y 6 meses de CA. Las caídas en la FC durante eventos respiratorios aumentaron con la edad. Por el contrario, las caídas de SpO2 disminuyeron con el aumento de la edad, siendo significativamente menores las caídas de SpO2 a los 3 y 6 meses de CA en comparación con las caídas a las 32-36 semanas de EPM (Tablas 2 y 3). Las caídas en TOI no cambiaron con la edad para ningún tipo de evento respiratorio. En todas las edades, la mediana del tiempo promedio del grupo pasado con SpO2 <90% fue <1% TST. Sin embargo, hubo una variación individual significativa entre los bebés: un bebé gastó 10% de TST con SpO2 <90% entre 32 y 36 semanas de gestación y otro 8% de TST con SpO2 <90% a los 3 meses de CA. De manera similar, la mediana del tiempo promedio del grupo pasado con TOI <55% fue ≤1% TST en todas las edades estudiadas, y la mayor parte de este tiempo fue durante la respiración periódica. Algunas personas pasaron cantidades significativas de tiempo con TOI <55%: uno pasó 6% TST entre las 32 y 36 semanas, otro bebé pasó 10% TST entre 36 y 40 semanas PMA y otro pasó 7% TST a los 6 meses CA.

Los bebés completaron las evaluaciones BSID-III con una mediana [IQR] de 6,7 [6,1, 11,4] meses CA. Los bebés tuvieron una puntuación compuesta cognitiva mediana [IQR] de 100 [95, 109], una puntuación compuesta de lenguaje de 100 [92, 108], una puntuación compuesta motora de 99 [92, 107] y una puntuación compuesta socioemocional de 100 [95, 115]. ], y una puntuación de comportamiento adaptativo de 103 [96, 112]. Todos los bebés obtuvieron una puntuación >85 en los dominios de cognición y conducta adaptativa. Un bebé (4%) obtuvo una puntuación <85 en el dominio del lenguaje, 4 bebés (15%) obtuvieron una puntuación <85 en el dominio motor y 3 bebés (12%) obtuvieron una puntuación <85 en el dominio socioemocional.

La regresión lineal por pasos identificó que la EG, el sexo y el peso al nacer no predecían las puntuaciones del BDSI-III. El %TST con todos los eventos respiratorios combinados y el %TSTPB en CA a término (36–40 semanas PMA) fueron predictores significativos del lenguaje (%TSTevents, β no estandarizado = −0,416, R2 = 0,165, p = 0,039; TSTPB, β no estandarizado = −0,431 , R2 = 0,162, p = 0,041) y resultados motores (TSTevents, β no estandarizado = −0,485, R2 = 0,180, p = 0,031; TSTPB, β no estandarizado = −0,522, R2 = 0,191, p = 0,025), a los 6 meses CA . Los eventos de %TSTe y %TSTPB a las 32-36 semanas de EPM, a los 3 y 6 meses no se asociaron con ninguno de los dominios de BSID-III. Los %TST en apnea aislada o SA no se asociaron con ninguno de los dominios BSID-III. No hubo asociación entre el cambio porcentual nadir en SpO2 o TOI durante los eventos respiratorios (aislados o combinados) y los resultados de BSID-III.

Los cuestionarios IBQ-R estuvieron disponibles para 25/26 bebés y se completaron a una edad mediana [IQR] de 6,4 [6,2, 6,7] meses CA. Los bebés obtuvieron una puntuación (media ± DE) de 4 ± 1,1 para el nivel de actividad, 3,9 ± 0,9 para la angustia por las limitaciones, 3,2 ± 1,3 para el miedo, 3,8 ± 1,1 para la duración de la orientación, 4,6 ± 1,1 para la sonrisa y la risa, 6,0 ± 0,8 para el gran placer. , 5,2 ± 0,9 para poco placer, 5,4 ± 0,8 para calmar, 5,0 ± 1,1 para reactividad a la caída, 5,5 ± 0,8 para mimos, 4,1 ± 1,6 para sensibilidad perceptiva, 3,6 ± 0,8 para tristeza, 5,3 ± 1,0 para acercamiento y 5,0 ± 1,0 para reactividad vocal. El aumento del %TSTeventos a las 32-36 semanas de PMA predijo una puntuación más baja para la sensibilidad perceptiva (β no estandarizada = −0,046, R2 = 0,238, p = 0,016) y enfoque (β no estandarizada = −0,032, R2 = 0,312, p = 0,004). El aumento del %TSTevents a las 36-40 semanas PMA predijo una puntuación de sensibilidad perceptual más baja (β no estandarizado = −0,065, R2 = 0,184, p = 0,037) y el aumento del %TSTevents a los 6 meses CA predijo una puntuación de reactividad de caída más alta (β no estandarizada = 0,073, R2 = 0,185, p = 0,018) y duración de la orientación (β no estandarizada = 0,065, R2 = 0,176, p = 0,037).

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga la relación entre el tiempo dedicado a tener apneas cortas aisladas, apneas secuenciales, respiración periódica y eventos respiratorios combinados longitudinalmente, con resultados de desarrollo y comportamiento en bebés muy prematuros a los 6 meses de CA. Como era de esperar, la inestabilidad respiratoria disminuyó al aumentar la PNA; sin embargo, esto fue extremadamente variable entre los bebés. Identificamos que todo tipo de eventos respiratorios se asociaron con caídas de la frecuencia cardíaca, oxigenación cerebral y periférica. El %TST en eventos respiratorios, y específicamente en respiración periódica entre 36 y 40 PMA, se asoció negativamente con las puntuaciones de lenguaje y motricidad a los 6 meses de CA. El tiempo de sueño dedicado a eventos respiratorios también predijo disminuciones en el desempeño del desarrollo en medidas de temperamento, incluida la sensibilidad perceptiva, el acercamiento, la reactividad a las caídas y la duración de la orientación. Nuestros hallazgos sugieren que la desaturación y resaturación repetitivas como consecuencia de la inestabilidad respiratoria, particularmente durante la respiración periódica, contribuye a resultados adversos del desarrollo neurológico en bebés prematuros.

Los bebés nacidos prematuros tienen un mayor riesgo de sufrir resultados adversos en el desarrollo neurológico a los 2 años de edad [28], la edad escolar y durante la adolescencia [29, 30] en comparación con los bebés nacidos a término. Los estudios que examinan la apnea prolongada, como ocurre durante la apnea del prematuro, han sugerido que la hipoxia resultante se asocia con un mayor riesgo de deterioro del desarrollo neurológico [5, 31]. La hipoxia durante los períodos críticos de la formación del cerebro se asocia con efectos perjudiciales sobre la función cognitiva, el potencial de adaptación del cerebro y la plasticidad [13]. En estudios con animales, crías de rata expuestas a hipoxia leve intermitente en un patrón similar al experimentado por los bebés prematuros durante la respiración periódica mostraron alteraciones en la estructura y el metabolismo del cerebro, así como inflamación sistémica y cerebral [14]. Además, la hipoxia intermitente (SaO2 <85%) con una duración media de 2,26 ± 0,11 minutos se asoció con un déficit neurofuncional permanente y una hipomielinización de la sustancia blanca [15]. Además, un estudio que investigó los eventos respiratorios en bebés prematuros nacidos entre 24 y 32 semanas de edad gestacional y estudiados a una edad posnatal de 14,5 (rango 3 a 29) días con una gestación corregida de 30 (28 a 33) semanas encontró que las apneas aisladas tan solo 5 a 9 s contribuyeron a la carga hipoxémica general, e incluso apneas de tan solo 3 s se asociaron con hipoxemia [9]. Además, los autores encontraron que estas apneas breves, cuando se agrupaban en respiraciones periódicas, se asociaban con hipoxemia y bradicardia sustanciales [9]. En conjunto, la hipoxia intermitente como resultado de la inestabilidad respiratoria tiene el potencial de contribuir a resultados adversos del desarrollo neurológico en bebés prematuros.

En nuestra cohorte de bebés prematuros clínicamente estables, un mayor tiempo dedicado a eventos respiratorios entre las 36 y 40 semanas de EPM fue un determinante de la reducción de las puntuaciones motoras y del lenguaje a los 6 meses de CA. Nuestros resultados sugieren que un retraso en la maduración del control respiratorio que resulta en eventos respiratorios, particularmente respiración periódica, que continúan después del alta de la unidad neonatal alrededor del término CA, puede tener efectos nocivos sobre el desarrollo neurológico. Esta sugerencia está respaldada por un estudio en bebés de muy bajo peso al nacer [32], donde los autores informaron que un retraso en la resolución de la apnea y la bradicardia más allá de las 36 semanas CA se asoció con una mayor incidencia de puntuaciones adversas mentales y psicomotoras del BSID-II ( 2 DE de la media de 100, <69) a los 13 meses CA. Esto sugiere que puede haber una relación entre la inestabilidad respiratoria prolongada hasta una edad equivalente aproximadamente al término y resultados adversos del desarrollo neurológico. Aunque tanto la respiración periódica como los resultados adversos del desarrollo pueden ser manifestaciones de una neuropatología subyacente, la exposición incluso a formas leves de hipoxia repetitiva que hemos demostrado plantea la posibilidad de un impacto potencialmente modificable en el resultado del desarrollo neurológico que podría demostrarse mediante un ensayo controlado aleatorio de tratamiento. de respiración periódica.

Entre los eventos respiratorios que observamos, la respiración periódica ocupó la mayor proporción del tiempo de sueño de los bebés, por lo tanto, nuestro hallazgo de que el tiempo dedicado a la respiración periódica, y no el tiempo dedicado a apneas aisladas o secuenciales, se asoció con puntuaciones reducidas del lenguaje y motora. Este hallazgo sugiere que las pausas respiratorias intermitentes acompañadas de hipoxia leve pueden contribuir a peores resultados del desarrollo neurológico en estos bebés. Este hallazgo complementa otro estudio en bebés nacidos entre 27 y 34 semanas de EG y estudiados entre 33 y 37 semanas de EPM, similar a los bebés de nuestra cohorte, que también encontró que la respiración periódica fue la causa más común de desaturación prolongada (SpO2 ≤ 80% durante ≥4 s) [33]. Además, los datos de estudios en crías de ratas neonatales han demostrado que los episodios leves de hipoxia intermitente (SpO2 <90% durante ~2 min), similares a los experimentados por los bebés prematuros, se asociaron con inflamación sistémica y cerebral, alteración de la estructura cerebral y el metabolismo [14 ]. Un análisis retrospectivo de los valores de oximetría de pulso continua (SpO2) en bebés extremadamente prematuros del Canadian Oxygen Trial (COT) encontró una asociación significativa entre la exposición a episodios hipoxémicos prolongados (SpO2 <80 % durante al menos 1 min) durante los primeros 2 a 3 minutos. meses después del nacimiento y el riesgo de muerte tardía o discapacidad a los 18 meses de edad corregida CA [34]. Un análisis más reciente de los datos COT ha informado que la hipoxemia intermitente prolongada que comienza en la primera semana después del nacimiento se asoció con un mayor riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar (DBP) grave, que se asocia con altas tasas de discapacidad del desarrollo [35].

En nuestro estudio, no todos los bebés que tuvieron eventos respiratorios experimentaron hipoxia definida como SpO2 <90%. Por lo tanto, lo más probable es que la desaturación y la resaturación como resultado de las apneas recurrentes, en lugar del tiempo pasado con una SpO2 más baja, contribuyan a los resultados adversos del desarrollo neurológico que observamos. Esta sugerencia está respaldada por una revisión exhaustiva realizada por Martin y colegas [34]. Sugirieron que la hipoxia-reoxigenación episódica contribuye a una cascada proinflamatoria que altera la trayectoria de maduración del control ventilatorio en bebés prematuros, como se ha demostrado en crías de rata neonatales [36].

Es importante destacar que también medimos la oxigenación cerebral directamente en este estudio. El % de cambio nadir en el TOI para cada tipo respiratorio y para todos los eventos respiratorios combinados no cambió con el aumento de la PNA; sin embargo, el número de bebés que tuvieron caídas en el TOI por debajo del 55 % durante los eventos respiratorios combinados disminuyó con el aumento de la PMA (54 % a 32- 36 semanas, 42% a las 36-40 semanas, 32% a los 3 meses y 4% a los 6 meses). Además, la mediana del cambio porcentual nadir en TOI para cada tipo de evento respiratorio fue <10%, un cambio en la oxigenación cerebral que no se consideraría clínicamente significativo [37]. Sin embargo, nosotros y otros hemos demostrado previamente que a pesar de caídas aún menores en el TOI, de alrededor del 2% en niños con trastornos respiratorios durante el sueño, esta afección se asocia con trastornos del comportamiento y la neurocognición [38, 39]. Estos estudios en niños respaldan aún más nuestra afirmación de que las fluctuaciones en la oxigenación cerebral, más que el grado de hipoxia como resultado de eventos respiratorios, probablemente sustentan los resultados adversos del desarrollo asociados con la inestabilidad respiratoria. La oxigenación cerebral <55% se ha asociado con resultados adversos del desarrollo neurológico en bebés prematuros [27]. En nuestro estudio, no todos los bebés se desaturaron a un nivel de TOI inferior al 55% durante los eventos respiratorios. Sin embargo, es importante señalar que esto fue variable entre los bebés: un bebé gastó un total de 10% TST < 55% TOI a las 36-40 semanas de EPM y otro gastó 7% TST < 55% TOI a los 6 meses CA durante eventos respiratorios. . Sin embargo, ninguno de estos bebés obtuvo puntuaciones <85 en ninguno de los dominios del BSID-III. Deben explorarse más a fondo las causas subyacentes de esta variabilidad entre los bebés y los cambios fisiológicos durante los eventos respiratorios.

Además de los resultados del desarrollo, también identificamos que el %TSTevents (independiente de la EG, el peso al nacer y el sexo) fue un predictor significativo de varias áreas del temperamento utilizando el IBQ-R. Como el IBQ-R no está diseñado para su uso en el diagnóstico de trastornos psicológicos o resultados adversos, no existen puntuaciones ni umbrales de referencia para resultados adversos. Sin embargo, el temperamento infantil se ha asociado con el desarrollo neurológico en bebés prematuros a los 2 años de edad [16] y en niños pequeños durante la infancia [40]. Un mayor % de TST que tuvo eventos respiratorios en edades más jóvenes (32 a 36 y 36 a 40 semanas de EPM) se asoció con puntuaciones más bajas para el enfoque medio y la sensibilidad perceptiva. Anteriormente se ha demostrado una disminución de las puntuaciones en el placer y la sensibilidad perceptiva en bebés muy prematuros con complicaciones como anomalías de la sustancia gris [41] y hemorragia intraventricular de alto grado [42]. Aunque a ninguno de los bebés de nuestro estudio se le diagnosticó restricción del crecimiento intrauterino, anomalía congénita e intracraneal importante, hemorragia intraventricular significativa (Grado III o IV) o conducto arterioso persistente hemodinámicamente significativo, estas complicaciones se asocian con resultados adversos del desarrollo neurológico en prematuros. bebés. Además, un estudio previo encontró que la anticipación positiva, medida por la variable de aproximación, se asocia con una mayor capacidad de locomoción [43]. Nuestro hallazgo de puntuaciones de enfoque más bajas junto con puntuaciones motoras más pobres observadas en las evaluaciones BSID-III sugiere que los bebés que pasaron más tiempo con eventos respiratorios tienen un mayor riesgo de sufrir alteraciones motoras.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar nuestros hallazgos. En primer lugar, el tamaño de nuestra muestra se limitó a 26 bebés. Sin embargo, nuestro diseño longitudinal nos permitió seguir a bebés individuales durante los primeros 6 meses de vida, proporcionando datos longitudinales sobre la frecuencia y las consecuencias fisiológicas de la inestabilidad respiratoria. Además, nuestros hallazgos sobre diferencias significativas en los resultados del desarrollo son similares a estudios previos de intervención nutricional y ambiental que han demostrado que una diferencia de 4 a 5 puntos en el BSID-III tiene resultados clínicamente significativos [44], y esta diferencia se ha considerado un mejora clínicamente significativa después de estudios de intervención dietética [45]. Además, nuestro estudio se vio afectado por las restricciones de COVID-19, lo que resultó en valores faltantes a las 36-40 semanas de EPM (8%) y a los 3 meses de CA (27%). Nuestro enfoque estadístico tuvo en cuenta estos valores faltantes al evaluar los efectos de los eventos respiratorios en los resultados de BSID-III e IBQ-R. Evaluamos a los niños a los 6 meses de edad para que coincidieran con el estudio final del sueño, que se programó para que coincidiera con la resolución o casi resolución de la respiración periódica [10, 23]. El BSID-III es adecuado para la evaluación de bebés de 1 a 42 meses, pero la mayoría de los estudios lo utilizan en niños mayores de 18 meses. Sin embargo, estudios previos han demostrado que la evaluación a los 6 meses es confiable tanto en bebés a término como en bebés prematuros para identificar el desarrollo neurocognitivo y físico que está presente desde los 6 meses de edad y persiste más allá de la edad escolar [46]. Los resultados a los 6 meses predicen las puntuaciones a los 18 y 36 meses [47], así como a los 24 meses [48]. Planeamos una evaluación adicional a los 2 años de edad corregida y será importante identificar si se confirman nuestros hallazgos a los 6 meses. También reconocemos que, particularmente en los estudios posteriores, el tiempo de registro durante los estudios del sueño fue más corto de lo que habíamos planeado. Esto puede haber impactado en la estimación de los eventos respiratorios en comparación con el sueño nocturno, lo que llevó a una sobreestimación o una subestimación en cada edad. Sin embargo, la cantidad de tiempo pasado con inestabilidad respiratoria en este estudio fue similar a la informada anteriormente en estudios nocturnos [49] y en estudios publicados anteriormente que evaluaron la frecuencia de la respiración periódica en bebés prematuros a las 35 semanas de EPM antes del alta hospitalaria [50] y longitudinalmente después del alta hospitalaria [10]. Una fortaleza de nuestro análisis fue que identificamos pausas respiratorias tanto aisladas como agrupadas y sus consecuencias sobre la oxigenación cerebral y periférica y su relación con los resultados del desarrollo neurológico y del comportamiento en bebés prematuros.

En conclusión, nuestro estudio identificó que la mayor parte del tiempo dedicado a eventos respiratorios se dedicó a la respiración periódica, y tanto los eventos de %TSTPB como de %TSTe a las 36-40 semanas se asociaron con peores resultados motores y de lenguaje a los 6 meses de CA en bebés prematuros clínicamente estables. quienes habían sido dados de alta a casa sin preocupaciones de inestabilidad respiratoria. Estas apneas breves generalmente no tienen una duración suficiente para causar bradicardia o desaturación que activaría las alarmas del monitor y, por lo tanto, es poco probable que se reconozcan y traten en la unidad neonatal. Nuestros hallazgos se suman a una creciente literatura que sugiere que la respiración periódica no es benigna y que la breve desaturación y resaturación que la acompaña pueden contribuir a resultados adversos en los bebés prematuros. Nuestros resultados resaltan la necesidad de un ensayo controlado aleatorio del tratamiento de la inestabilidad respiratoria identificada antes de la edad equivalente al término y que potencialmente continúe hasta la resolución de la respiración periódica.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

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Descargar referencias

Nos gustaría agradecer a las enfermeras investigadoras Sra. Emma Yeomans y Sra. Kristy Elsayed por su ayuda con la recopilación de datos en Monash Newborn. También nos gustaría agradecer a todos los padres y sus bebés que participaron en el estudio y al personal de Monash Newborn y del Melbourne Children's Sleep Centre, donde se llevaron a cabo los estudios. Este proyecto fue apoyado por fondos del Scottish Cot Death Trust y la Fundación Rebecca Cooper. La Sra. Alicia Yee recibió el apoyo de una beca de posgrado de la Universidad de Monash. La profesora Rosemary Horne cuenta con el apoyo de una beca para investigadores del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (1195453).

Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por CAUL y sus Instituciones Miembro.

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Flora Y Wong, Rosemary SC Horne.

Departamento de Pediatría, Universidad de Monash, Melbourne, VIC, Australia

Alicia K. Yee, Leon S. Siriwardhana, Gillian M. Nixson, Lisa M. Walter, Flora Y. Wong y Rosemary SC Horne

Melbourne Children's Sleep Centre, Monash Children's Hospital, Melbourne, VIC, Australia

Gillian M. Nixson

Recién nacido de Monash, Hospital Infantil de Monash, Melbourne, VIC, Australia

Flora Y. Wong

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AKY recopiló los datos, llevó a cabo los análisis de datos, redactó el manuscrito inicial y revisó y revisó el manuscrito. LSS ayudó con la recopilación de datos, revisó y revisó el manuscrito. LMW obtuvo financiación, revisó y revisó el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. GMN revisó críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. FYW conceptualizó y diseñó el estudio, obtuvo financiación y revisó críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. RSH conceptualizó y diseñó el estudio, obtuvo financiación, coordinó y supervisó la recopilación y el análisis de datos, y revisó y revisó el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. Todos los autores aprobaron el manuscrito final tal como fue presentado y aceptan ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Correspondencia a Rosemary SC Horne.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Se obtuvo el consentimiento de los padres para participar.

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Yee, AK, Siriwardhana, LS, Nixson, GM et al. Consecuencias del desarrollo de las apneas cortas y la respiración periódica en bebés prematuros. JPerinatol (2023). https://doi.org/10.1038/s41372-023-01748-8

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Recibido: 04 de abril de 2023

Revisado: 12 de julio de 2023

Aceptado: 01 de agosto de 2023

Publicado: 09 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41372-023-01748-8

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